Sau cuộc Đảo chánh 1963, tướng Dương Văn Minh rồi Nguyễn Khánh lên nắm quyền trong thời kỳ quân quản của Việt Nam Cộng hòa nhưng tình hình vẫn nhiều xáo trộn. Vì áp lực của Hội đồng Quân lực, tướng Nguyễn Khánh phải rút khỏi chính trường và chính phủ dân sự được thành lập do ông đứng đầu với cương vị Thủ tướng. Phó thủ tướng là Nguyễn Văn Thiệu. Nội các gồm có Bộ trưởng Thông tin Linh Quang Viên, Bộ trưởng Giáo dục Nguyễn Tiến Hỷ, Bộ trưởng Phủ thủ tướng Bùi Diễm, Bộ trưởng Ngoại giao Trần Văn Đỗ.[2]

Ngày 8/3/1965, Mỹ chính thức đổ quân viễn chinh lên Đà Nẵng. Phía Mỹ đã không thông báo cho Việt Nam Cộng hòa về thời gian và địa điểm đổ quân, mặc dù một bản tin của Bộ Quốc phòng Mỹ 2 ngày trước tuyên bố rằng Mỹ đổ quân vào miền Nam Việt Nam là theo yêu cầu của chính phủ Việt Nam Cộng hòa. Sáng 8/3, một sĩ quan Mỹ đến gặp Phan Huy Quát, yêu cầu soạn thảo một thông cáo chung bằng hai thứ tiếng Anh-Việt để thông báo rộng rãi, lúc đó ông Quát mới biết quân Mỹ đã đổ bộ vào Việt Nam. Báo Đà Nẵng, cơ quan của Đảng bộ Đảng Cộng sản Việt Nam tại Đà Nẵng, cho rằng điều đó cho thấy Mỹ rất chi là coi thường và mà không hề đi tin tưởng cái chính thể quốc gia Việt Nam Cộng hòa[3]. Khi biết tin thì quân Mỹ đã đổ bộ rồi, Phan Huy Quát phải hợp thức hóa việc này bằng cách gọi Tổng trưởng Phủ Thủ tướng là Bùi Diễm cùng với một viên chức Mỹ là Melvin Manfull soạn ngay thông cáo chào mừng quân Mỹ, với chỉ đạo: "Viết càng ngắn càng tốt. Chỉ mô tả sự kiện rồi khẳng định rằng chúng ta đã đồng ý mà thôi"[4]. Trong những tháng sau đó, Mỹ đổ bộ hàng chục vạn quân, lính Mỹ hiện diện ở khắp miền Nam.

Ngày 25 tháng 5 năm 1965 ông quyết định cải tổ Nội các[5], thay thế một số Tổng trưởng nhưng phe giáo dân Thiên Chúa giáo lại phản đối. Quốc trưởng Phan Khắc Sửu cũng không đồng tình nên không phê chuẩn.[6] Tình hình bế tắc kéo dài sang tháng 6 vì bất đồng giữa Quốc trưởng Phan Khắc Sửu và Thủ tướng Phan Huy Quát không giải quyết được; chính phủ hoàn toàn bị tê liệt.

Ngày 11 tháng 6, ông triệu tập hội đồng chính phủ để giải quyết nhưng không đạt được thỏa hiệp nào nên ông ra lệnh giải tán chính phủ và từ chức Thủ tướng. Các tướng lãnh tiếp thu chính quyền và đặt hai cơ quan: Ủy ban Hành pháp Trung ương và Ủy ban lãnh đạo Quốc gia. Trung tướng Nguyễn Văn Thiệu làm chủ tịch Ủy ban lãnh đạo Quốc gia với cương vị quốc trưởng trong khi Thiếu tướng Nguyễn Cao Kỳ làm chủ tịch Ủy ban hành pháp trung ương với cương vị Thủ tướng cho tới khi thành lập nền Đệ Nhị Cộng hòa Việt Nam vào năm 1967.